الكلوروكين، بين الماضي والحاضر

الكلوروكين، بين الماضي والحاضر

الكلوروكين، في الماضي والحاضر

Print Friendly, PDF & Email

كتب الدكتور Derek Lowe في مجلة العلوم  الطبية        

شهرة الكلوروكين هي دواء مضاد للملاريا، ويبدأ تاريخ مضادات الملاريا بالطبع مع الكينين. هذا هو المركب النشط في لحاء شجرة الكينا Cinchona، الذي كانت خصائصه الطبية معروفة منذ فترة طويلة بين سكان أمريكا الجنوبية في الأجزاء الاستوائية من جبال الأنديز – الإنكا، والشعوب التي ضمتها الإنكا في إمبراطوريتهم. لا يبدو أنه قد تم استخدامها من قبلهم كعلاج للملاريا في حد ذاته، بل كان معروفًا بعلاج الرعشة، الناتج عن درجات حرارة منخفضة أو عن طريق الملاريا نفسها. أدخلها الغزاة الإسبان إلى أوروبا في القرن السابع عشر.

تعد دراسة لحاء الكينا ومستخلصاته جزءًا رئيسيًا من تاريخ الكيمياء الطبية كعلم. تم استخراج المركب النقي في عام 1820 بواسطة كافينتو وبيليتييه (Caventou and Pelletier)، وكان تطوير  موڤ بيركن محاولة من بيركين نفسه لتجميع الكينين. من وجهة نظر كيميائية، كان هذا العمل محكومًا عليه بالفشل – بأي حال من الأحوال، كان سيصنع الكينين – ولكن الصبغة الأرجوانية التي أنتجها جعلته ثريًا ومشهورًا وبدأت صناعة الأصباغ الاصطناعية والكيمياء العضوية الصناعية بشكل عام . لم يتم تصنيع الكينين نفسه حتى عام 194 ، وهو جهد في زمن الحرب من قبل Woodward و von Doering، ولم يكن هناك أي إشتراك في استخراج الكينين من اللحاء.

Methylene blue

بدأ البحث عن بدائل الكينين في وقت مبكر، على الأقل لأن المنتج الطبيعي نفسه كان في البداية احتكارًا للتاج الإسباني وبعد ذلك (عبر التجسس البستاني على غرار ما حدث مع إنتاج المطاط)، وهو سوق خياطة من قبل الهولنديين من خلال المزارع في إندونيسيا. في عام 1891، وجد بول إرليتش (Paul Ehrlich) بنفسه أن الميثيلين الأزرق (على اليسار ، أصباغ اصطناعية، تظهر موادها) كان في الواقع مركبًا مضادًا للملاريا، على الرغم من أنه لم يكن فعالًا بما فيه الكفاية ليحل محل الكينين نفسه. إلى جانب ذلك، في الجرعات اللازمة، تميل إلى تحويل الناس (أو على الأقل أجزاء مختلفة منهم) إلى اللون الأزرق. هذا ما تحصل عليه عندما تبدأ صناعة دوائية من أصل الأصباغ والأصباغ كلها واحده. كمثال آخر، يميل عقار first sulfaو Prontosil، إلى صبغ الناس إلى اللون الأحمر بشكل دائم. تم اكتشافه لاحقًا فقط أن جزء الصبغة الحمراء كان مجرد تركيب بنوي وكان كل النشاط في السلفوناميد الصغير على الجانب.

Quinacrine

كان أحد طلاب باير (Bayer’s)، ويلهلم روهل (Wilhelm Röhl)، يعمل مع باير وبدأ برنامجًا لاختبار المركبات الاصطناعية للشركة بحثًا عن نشاط الملاريا وإنشاء نظائر حول المركبات النشطة. أدى ذلك في عام 1931 إلى الكويناكرين (على اليسار)، والمعروف أيضًا باسم الميباكرين (mepacrine) أو باسمه التجاري القديم أتابرين (Atabrine). يمكنك رؤية جذور الميثيلين الزرقاء في تركيبها الكيميائي، على الرغم من أن هذه الجذور ليست زرقاء، فهي صفراء، ولها أيضًا تأثير ملحوظ في صبغ المريض. إلا إنه فعال تمامًا كمضاد للملاريا وتم استخدامه بكميات كبيرة خلال الحرب العالمية الثانية، ولكن له آثار جانبية خطيرة. لن يتحول لونك إلى اللون الأصفر فحسب، بل يمكن أن يؤدي إلى تأثيرات نفسية (الاكتئاب وهواس)، والنوبات، وطنين دائم ومشاكل في التوازن، وأكثر من ذلك. الأثار الجانبية لمضادات الملاريا الأحدث الأخرى مثل الميفلوكين (لاريام) (Mefloquine (Lariam)) من نفس المشاكل.

Chloroquine

وكذلك الكلوروكين على اليسار. تم تصنيعه في عام 1934 من قبل هانز أندرساج (Hans Andersag) مع باير، وقد وضع التقييم المبدئي للدواء من قبل باير علامة على أنه سام للغاية للاستخدام البشري. وقد اعتبر هذا لاحقًا خطأً كبيرًا ( “الخطأ resochin”، وذلك باستخدام الاسم التجاري الألماني الدواء)، حيث أصبح عقارًا مضادًا للملاريا بعد الحرب العالمية الثانية. اعتبر تقدمًا كبيرًا في أنه يحتوي على نشاط قوي مضاد للملاريا ولم يجعل الناس يتغيرون إلى ألوان قوس قزح مختلفة. يمكنك أن ترى كيف جاء هذا من الكويناكرين، فقط قطع الحلقة الثالثة، والتي تتخلص أيضًا من خصائص امتصاص الضوء المرئي الملونة. (كما أنها تقترب قليلاً من الكينين، ككينولين بديل مع مجموعة أمينو ألكيل في الموضع الرابع. لكنه لا يزال يمكن أن يؤدي إلى الاكتئاب وآثار أخرى. ظهر هيدروكسي كلوروكين في الخمسينات من القرن الماضي، ولديه مجموعة OH إضافية قادمة من واحدة من تلك N-ethyls في نهاية السلسلة؛ يشبه إلى حد كبير الكلوروكين نفسه) هنا يشرح التركيب الكيميائي.

قد تتساءل كيف يمكن لعقار مضاد للطفيليات أن يفعل ذلك، لكن المشكلة هي أن طريقة عمل جميع الأدوية ضد طفيليات الملاريا لا تزال قيد النقاش. وهناك بالتأكيد العديد من طرق النشاط في العمل، والتي ستستمر في إحداث تأثيرات مختلفة في الأنسجة البشرية المختلفة، إلخ. يستخدم كل من الكلوروكين والهيدروكسي كلوروكوين خارج نطاق التسمية لالتهاب المفاصل الروماتويدي ومرض الذئبة، ولكن طريقة علمها في هذه المناطق شئ أخر، وهناك آثار جانبية في العين.وقد تم اقتراحه كعامل مساعد في بعض أنظمة علاج السرطان، ولكن هناك أيضًا مشاكل في الكلية.

لذلك إذا رأيت شخصًا يشرح بثقة كيف يمارس الكلوروكين أي نشاط مضاد للفيروسات لديه، فلا تتردد في قراءة شيء آخر. لا أحد متأكد حتى الآن. من المؤكد أن الفيروسات تحتوي على أجزاء متحركة أقل من بلازماديا، لذلك قد يكون من الأسهل معرفة ما يحدث، ولكن أي شخص قام بـ “معرف الهدف” سيخبرك بالاستقرار لبعض العمل. هناك كل أنواع الاقتراحات، والتي يتم إعادة تدوير بعضها من الفرضيات المضادة للملاريا. من الأشياء التي أجدها مسلية بشكل خاص، لأسباب شخصية، فكرة تجميع أيونات الزنك. أقول ذلك لأنه منذ أكثر من 20 عامًا، كنت في مشروع يستهدف إنزيم فوسفاتاز معين (وأنا أعلم، كان محكومًا عليه مثل جميع أعمال الفوسفاتيز الأخرى من تلك الحقبة.). الكلوروكين، وهو أمر مثير للاهتمام لأنني كنت أعمل لدى باير في ذلك الوقت – كان لا يزال هناك الكثير من هذه الهياكل من طريق العودة في المجموعة المركبة. لسوء الحظ، لم يكن أي من النظير الذي قمنا به نشطًا على الإطلاق، لذلك فعلت ما كان يجب علي فعله في البداية وطلبت بعضًا من عينة المسحوق الأصلي لتحليل أكثر دقة. كشف إرساله لتحليل العناصر والتحقق من جميع مركبات العناصر المعدنية أنه كان يحتوي على حوالي 40 ٪ من الزنك، وكانت عينة خالية من الزنك، كما خمنت، حول نشاط نشا الذرة. لذا، نعم، يمكنني على الأقل أن أصدق أن هذه الأشياء معقدة بالزنك.

وهكذا حتى اليوم. كما قلت بالأمس، أجد أن تقارير نشاط الكلوروكين / هيدروكسي كلوروكوين ضد الفيروس التاجي مثيرة للاهتمام للغاية، ولكنها أولية. لم يتم حتى الآن إجراء تجربة ذات تحكم جيد، وللأسف لا تزال التأثيرات المرئية من النوع الذي يمكن أن يبدو مثيرًا ولكنه يختفي عندما تنظر عن كثب. انا اعني هذا. يحدث ذلك طوال الوقت – اسأل أي شخص آخر يقوم بأبحاث الأدوية من أجل لقمة العيش. إذا لم يكن هذا الدواء مفيدًا، فإن إرسال مئات الملايين من الناس لابتلاع كل ما يمكنهم العثور عليه سيكون إهدارًا كبيرًا للوقت والمال، وسيؤذي الأشخاص إلى جانبهم. هذا ليس مركب حميد. يجب أن تؤخذ فقط عندما يكون لديك توقع قوي بالفائدة، و (لنقولها مرة أخرى ، ليس لدينا ذلك بعد. هناك تجارب أفضل تعمل الآن: من فضلك، انتظرها. شركات الأدوية العامة (Teva و Mylan ، التي رأيتها حتى الآن ، وهناك هذا) التي تعمل على زيادة الإنتاج تفعل الشيء الحصيف – إذا قرأ هذا جيدًا، فسنحتاج إلى الكثير منه. ولكن سنحتاج إلى إعطائها للأشخاص الذين هم في حالة سيئة من العدوى الفيروسية أيضًا، تذكر ذلك، وأخشى أن الكثير من الناس حول العالم بدأوا للتو في تناوله الآن على أمل حدوث تأثير وقائي، وهي (أقولها مرة أخرى) فكرة سيئة.

 

Derek Lowe’s: حصل على درجة البكالوريوس من كلية هندريكس، وعلى درجة الدكتوراه في الكيمياء العضوية من دوق قبل قضاء بعض الوقت في ألمانيا في زمالة هومبولت في فترة ما بعد الدكتوراه. وقد عمل لدى العديد من شركات الأدوية الكبرى منذ عام 1989 في مشاريع اكتشاف الأدوية ضد مرض الفصام ومرض الزهايمر والسكري وهشاشة العظام وغيرها من الأمراض.

المصدر: هـــنا

 

Print Friendly, PDF & Email

مقالات ذات صلة

اترك تعليقاً

لن يتم نشر البريد الإلكتروني الخاص بك. الحقول المطلوبة مؤشرة بعلامة *

تحميل...

آخر المقالات

Print Friendly, PDF & Email